大手製薬会社オービック社との訴訟を担当する弁護士ソフィーは窮地に追い込まれていた。召喚した証人は証言を翻し、証拠を持っていると断言していたアレンは面談時間に現れず、連絡がつかない状態だったからだ。証人たちの心変わりにオービック社の裏工作を感じながらも、打つ手なしの状況に追い込まれてしまったソフィー。思わず弱音を吐く彼女に、亡き父の親友で共同経営者のブルースは飲みながらの作戦会議を提案する。だが、ブルースから奇妙な電話がかかったきり、彼は約束の場所に現れなかった。心配になったソフィーは警察へ。手掛かりもなく警察署を出たタイミングで、ブルースから再び電話がかかる。それは彼女を振り回す悪夢のような1日の始まりだった。
ローズ（ローラ・ヴァンダーヴォート）の夢はファッション業界で有名なデザイナーになること。しかし控えめな性格で、仕事でも損ばかりしていた。そんなある日、友人に誘われ出向いたクラブの帰りにバイク事故に遭ってしまう。目を覚ました時には全身に包帯が巻かれ、頬はモンスターのようにえぐれてしまっていた。絶望する彼女に、医師は無認可の最新技術による細胞移植を勧める。移植を受け入れたローズの傷は塞がり、以前より格段に美しくなる。すべて順調にいくかに思えたが、毎晩のように悪夢に悩まされるようになってしまう。時を同じくして、街では男達が発狂し人々を襲う事件が起こっていた…。奇跡的に復活したローズと、人々を襲う男達。この二つの真実が交わる時、衝撃のラストを迎える！
遺体安置室の検視台に半裸の男。それは街中の公園で見つかった死体。死体を見つめる刑事のハロランとキース、検視官のローガンとエレノア。男が被っているバケツを外すと、顔半分がはがれ顎から上が無い。首の皮膚はジグソウパズル型に切り取られている。伝説の連続殺人犯“ジグソウ”のやり口――殺害したのはジグソウの模倣犯か？傷の奥から抜きだしたＵＳＢスティックをパソコンで起動すると、「ゲームは始まった。４人の罪人が犯した罪が償われるまで終わらない」その声はまさしくジグソウ。彼は１０年前に死んだはずなのに・・・。
