キャットアイランドの沖合では石油資源の採掘作業が進んでいた。周囲は一見静かだったが、時折サメの姿が目撃されるようになっていた。無謀とも言える採掘の結果、ドリルが海底の氷床を突き破り、太古の巨大ザメを眠りから覚まさせてしまったのだ。やがてサメは人間を襲い始め、遂にはリグ施設までも破壊。作業員たちは間一髪逃げてキャットアイランドに辿り着くのだがー。前作ブレット・ケリー監督による『ジュラシック・シャーク』の設定を踏襲し、新たにマーク・ポロニア監督を迎い入れ、独特な手法で後日談の世界を描いたシリーズ第二弾。
第二次世界大戦中、ヒトラーはフランケンシュタインを生物兵器化する恐るべき計画を進めていたが、実戦に投入される前にナチスドイツは敗北してしまう。それから時は過ぎ、現代のアメリカのとある港町で行方不明者が続出していた。観光に訪れたマッジたちは偶然ネオナチスの研究所に迷い込み、世界征服を目論む悪の科学者クラウスがサメとフランケンシュタインを合体させ生み出した最凶の怪“シャーケンシュタイン”の存在を知る。果たして彼女たちはこの邪悪な計画を阻止することができるのだろうか....！？
アメリカのとあるビーチで人間の死体が発見される。当初はサメに襲われたと思われていたが、検死の結果、死因は焼死である事が判明する。実は被害者は宇宙人に殺害されていたのだ。本格的な地球侵略を開始した宇宙人はマインドコントロールでサメを操り、町の人々は次々と犠牲になっていく。前門の宇宙人、後門のサメ！史上最大の危機を人類は乗り越えられるのか―。
