名声を求めるテレビ伝道師が撮影クルーを率いてノアの方舟を探す旅に出る。しかしその探索は、古代の呪いと、それを守護する太古のホオジロザメを呼び覚ましてしまい……。
鮫神の信奉者ベイは古代エジプトのピラミッドに封印されていた神の化身、サメのミイラの＜カーリス＞を目覚めさせ、その力で世界を手中に収めんと画策する。遺跡の調査に訪れていた研究チームは、知らず知らずの内に世界の命運をかけた戦いに巻き込まれていくのだった。そして、古代ザメとピラミッドには歴史を揺るがす驚愕の真実が隠されていた…!!サメ映画界のトップランナー、マーク・ポロニア監督が綴る、秘められし1001夜目の物語！
静かな湖に隣接する田舎町。一見ありふれた土地のように見えるが、そこはメサイア・ワードなる人物が率いるカルト教団が存在し、教団の反勢力による大量虐殺事件が行われた忌まわしい場所だった。2年後ー。湖では夜釣りを楽しむ者たちがいたが、静寂を切り裂く警笛とともに黒く不気味な悪魔の船が突如現れ、水面を血の色に染めていった…。事件の一報を受けた保安官のバーニー・レイルは捜査を開始。現場を訪れ検証を行っていると、そこに「死者への祈りを捧げたい」とトーマス神父が現れるのだが…。
キャットアイランドの沖合では石油資源の採掘作業が進んでいた。周囲は一見静かだったが、時折サメの姿が目撃されるようになっていた。無謀とも言える採掘の結果、ドリルが海底の氷床を突き破り、太古の巨大ザメを眠りから覚まさせてしまったのだ。やがてサメは人間を襲い始め、遂にはリグ施設までも破壊。作業員たちは間一髪逃げてキャットアイランドに辿り着くのだがー。前作ブレット・ケリー監督による『ジュラシック・シャーク』の設定を踏襲し、新たにマーク・ポロニア監督を迎い入れ、独特な手法で後日談の世界を描いたシリーズ第二弾。
“サメの噛み付き”から広がったウイルス「SHVID-1」により世界は荒廃した。選抜された科学者たちは老朽化した海底研究施設で、治療法を見つけ出すために日夜奮闘していた。遂に感染したサメから血清を作りだすことに成功し、万事解決に向かうと思われていたが、血清をめぐって科学者同士による権力争いが勃発。そんな中、研究施設の崩落が始まり、封じ込められていたサメも逃げ出してしまいー。
街は人食いザメの噂に慄いており、その姿を悪魔と表現する者もいた。そんなさなか、お宝の絵画を積んだ窃盗団の船がサメに襲われたとニュースになっていた。海辺の船では何も知らないモデルのブリーがカメラマンと撮影中に、数人の強盗が現れボートを乗っ取られた。強盗たちは海にバラまかれた絵画が目的だったのだ。しかし彼らの仲間割れが原因で海上で立ち往生に。彼らの前に立ちはだかったのは全長約15mの巨大古代鮫メガドロンだった！この絶望的な状況の中、どこかで見覚えのある博士が現れた…
